南昌会战刚刚开始时，日军第11军司令官冈村宁次就己得到中国第一、第五战区将向信阳、应山等地区发动局部攻势，以威胁和消耗武汉地区日军的情报，同时了解到，中国军队的主力部队、汤恩伯的第31集团军，己由江西丰城、樟树地区调至江北枣阳、随县地区。日军攻占南昌，武宁，基本上解除了中国军队对九江及长江航道的威胁。冈村宁次决定先发制人，在日本国内新扩建的第33、第34师团增调至武汉地区，加入第11军战斗序列后，于中国军队发动进攻之前，向随枣地区进行攻击，以歼灭或驱逐汤恩伯集团，巩固武汉防务。准备使用3个师团及1个骑兵旅团的兵力进行这次作战。
1939年4月17日，拟好作战计划。其作战方针是：为确保现占领地域，摧毁中国军队继续抗战的意志，预定于5月初歼灭武汉西北方向的中国军队。其作战指导是：在主力发动进攻之前，以一部兵力对大别山南麓地区进行攻击，以牵制中国军队于该地；主力在钟祥以东向枣阳并向唐河一带迂回，切断中国军队向南阳的退路，以歼灭其主力兵团第31集团军的2军于唐河以南之枣阳附近。达成作战目的以后，除确保随县附近地区外，各师团迅速返回，恢复原警备态势。要求参战各部队于5月初秘密集结完毕。其兵力部署是：令第3师团（为加强该师团进攻能力，另配属1个步兵联队、2个野战重炮兵联队、1个工兵联队、1个山炮兵大队、1个迫击炮大队、1个机枪大队、1个战车大队、2个装甲车中队）于4月末集结于孟畈店地区，5月初发起进攻，突破中国军队防线后，向随县以北的高城镇、唐县镇攻击前进，以牵制中国军队主力于枣阳东南方向；另以一部兵力向枣阳东北的新集一带迂回；必要时，以一部兵力由信阳向桐柏方向进击，以切断中国军队的退路。令第13师团和第16师团分别集结于钟祥东北的黄家集和钟祥附近，进攻开始后，两师团突破当面中国军队的防线，并列向枣阳以南的吴家店和枣阳以西的双沟前进，切断枣阳地区中国军队与襄阳的联系。令骑兵第4旅团（为加强该旅团独立作战的能力，另配属1个骑兵联队和1个骑兵大队）集结于钟祥东南的郑家集和天门以西的多宝湾地区。进攻开始后，俟第16师团进至樊城东南的方集、大庙山一带时，迅速超越该师团，攻击双沟，并向新野唐河迂回，以形成对枣阳地区的双重包围，遮断中国军队向南阳的退路。当第3师团进至唐县城附近时，第13，第16师团从白河以东向右迂回、进攻枣阳以北地区，歼灭中国军队主力兵团于枣阳附近。作战目的达成后，第3师团确保枣阳地区，掩护其他部队返回原驻地。其他部队撤回后，第3师团除留一部兵力占领随县外，主力亦返回原驻地，恢复原态势。此外，还令陆军航空兵第3飞行团（2个侦察中队、1个战斗机战队、2个轻轰炸机战队）协同进攻部队作战。这一计划的中心思想，是以第3师团在右，骑兵第4旅在左，以迂回行动对枣阳地区形成包围，尔后，以第13、第16师团北进，以围歼中国军队之第31集团军。
武汉会战后，第五战区（司令长官李宗仁）退守鄂西北及鄂豫边境地区，将所属部队区分为江防军、右集团军、左集团军、第二线兵团和游击部队5个兵团。江防军（司令郭忏，辖第94、第26、第44军和第128师及游击第7纵队，连同暂归第九战区指挥的第75军，共13个师及1个游击纵队）担任长江北岸至襄河（襄樊附近汉水河段）间及当阳、宜昌、江陵一带地区之守备；右集团军（总司令张自忠，辖第33集团军第77、第59军，第29集团军第67、第55、第45军及第6游击纵队，共11个师及1个游击纵队）担任襄河两岸及大洪山之守备，主力集结于宜城以南地区；左集团军（总司令李品仙，辖第11集团军第39、第84军，第31集团军第13、第85军及第1、第5游击纵队，共11个师、2个旅及2个游击纵队）担任桐柏山与大洪山间地区之守备，主力集结于随县至枣阳间地区；第二线兵团（总司令孙震，辖第22集团军第41军及第N9师，共4个师）控制于襄樊附近地区；游击部队（豫鄂皖边区游击总司令廖磊，辖第7、第48军，第2、第3游击纵队，共4个师及2个游击纵队）以大别山为根据地，策应主力部队作战，另外，第一战区之第68军驻桐柏、明港一带，主力控制于桐柏西北，可策应第五战区作战。1939年4月上旬，军事委员会命令发动“4月攻势”时，第五战区之江防军及左右集团军，均曾以少数兵力向随县以东及安陆、应城、天门等地进行战术性出击；豫鄂皖边区游击队亦曾向信阳、广水、花园等处进行袭扰，均以兵力过小，效果很小。4月下旬，侦知日军有2个新的师团增援武汉，日军第11军正向鄂北集中，有向战区进攻的征候。李宗仁遂于4月25日下令，停止“4月攻势”，调整部署，作抗击日军进攻之准备。同日，制定出新的作战计划。其作战方针是：“战区决以长久保持桐柏、大洪两山地带，以攻为守，予敌以打击。”其兵力部署的基本精神是：以一部兵力防守襄河，以主力配置于襄（阳）花（园）公路方面，伺机反攻，另以一部兵力配合游击部队攻扰平汉路。同时，还请求军委会令第一战区之第2集团军（孙连仲部）南移桐柏、唐河，以巩固两战区之结合部。计划经军委会批准后，李宗仁按照计划于4月30日下达作战命令。其主要内容为：“战区决以主力行攻势防御，粉碎敌人之企图，长久保持襄河左（东）岸地区，一部渡河攻击，竭力牵制敌之兵力，俾我主力作战容易。”令第21集团军以2个师并指挥2个游击纵队，主力向花园、广水间，一部向信阳西进，策应主力之作战；令江防军以第26军为主力，推进至沙洋、沙市间地区，并以攻击行动牵制敌军；今右集团军加强襄河左岸地区兵力，防止日军北上及渡河，令左集团军在现阵地（随县地区）阻敌前进，将主力配置于左翼，伺机向敌侧背攻击；令二线兵团之第41军在唐河、白河及襄河右岸扼要防守，第45军集结于茅茨贩附近，分别准备策应左、右集团军。此时，第五战区司令长官部尚在枣阳。
1939年5月1日，日军第3师团在航空兵直接支援下，首先在东部发起进攻，由信阳、孟畈店、徐家店、浙河分4路向守军第84军及第13军阵地进攻。战至5月3日，日军突破守军的前进阵地，开始向主阵地带攻击。又经过4天的激烈战斗，至7日晚，守军退守厉山南北之第二线阵地，日军先后攻占塔儿湾、高城、随县等地。在日军第3师团开始进攻后，日军第13、第16师团亦开始向守军第45、第59、第77军的阵地实施火力攻击。当中国军队第31集团军已被日军第3师团牵制了襄花公路方面时，日军2个师团及骑兵旅团遂于5月5日开始由钟祥、黄家集发起进攻。日军第16师团及骑兵第4旅团沿襄河东岸向北攻击前进，突破守军阵地后，于6日攻占长寿店，7日攻占张集、蔡阳。日军第13师团乘守军左、右集团军主力与日军第3、第16师团激战之机，由黄家集、平坝镇两路向北急进，沿途未遭坚强阻击，于7日夜分别占领枣阳及随阳店。第五战区司令长官李宗仁已将长官部转移至襄阳，鉴于当前情况，乃决心令左集团军主力依桐柏山地，对枣随盆地占领侧面阵地，侧击北进之敌，不得已时，则分向唐河、新野转进；并以第39军及第13军一部留置大洪、桐柏山区，发动游击，袭击敌人；令右集团军河东部队竭力来击北进之敌，迟滞其进展。各部队接到命令后，左集团军以第39军进入大洪山，第84军及第31集团军则逐次抗击、交互掩护，向唐河转移。右集团军以一部兵力及江防河东部队，分向敌后挺进，企图切断日本第16师团及骑兵第9旅团与后方之联系。
日军第13师团占领枣阳后，各部队仍按原计划继续进攻。第3师团由信阳出发之第34联队，于5月10日击退第一战区第68军第119师，占领桐柏，其他3路于8日突破守军厉山一线的第二阵地后，于12日进至枣阳东北的西新集地区。第16师团在击退第59军第180师的阻击部队后，由张集经枣阳之西迂回至枣阳以北的太平、湖河。骑兵第4旅团于9日晚徒涉渡过唐河，10日拂晓徒涉渡过白河，中午攻占新野，遂即放弃、继续东进，12日与第2集团军第30军激战后，占领唐县，不俟守军反击，又放弃唐县，迅速南返至太平、湖河地区，与第16师团会合。至此，日军3个师团及骑兵旅团均在枣阳东北地区会合。日军第11军司令官冈村宁次。于当夜下达命令，令进攻部队返回各自驻地，并规定在返回途中分段扫荡第五战区留在日军后方的部队，同时令第3师团以一部兵力据守随县。
第五战区左翼集团之第84军于5月9日撤至吴山店，获悉枣阳已为日军占领，北进道路受阻，于是转向南阳、方城间突围，于20日到光化集结，第31集团军于9日在桐柏以北的刘家河、江头镇地区与日军第3师团激战终日，伤亡颇重，当晚获悉，信阳日军已迫近桐柏，钟祥日军己占枣阳，10日又侦知枣阳以北日军正向东北突进中，而桐柏已为日军占领，并正向西进攻，第一战区援军尚未到来，遂决心于当晚向唐河转进，留第23师及独立第1、第2旅归张轸军长指挥，在桐柏山游击。撤退途中，于11日得知唐河、新野已为日军攻占，遂令各部经平氏，西新集间，转向东北之泌阳转移。15日撤退至泌阳，蒋介石将其调至内乡、镇平。右集团军河东部队连日袭击日军后方，先后在田家集、耗子岗等地侧击北进日军；第132师一部切断长寿店以南日军交通；第55军一部渡河向京钟路游击；第67军之1旅围攻旧口，均有斩获。5月13日，李宗仁认为右集团军牵制日军北上的任务已经完成，令其“停止进攻，回保河西防务”。河东各部队遂先后退回河西。
在日军进攻期间，江防军和大别山的部队，按照第五战区的命令，频频出击以牵制敌人。第7军一部曾于4月30日一度攻人麻城北门，5月4日围歼日军一小部于红安以北的打油尖。第2游击纵队将夏店至花园间的交通，通讯彻底破坏，并与第3游击纵队协同，于5月3日占领东莫店，击退由广水来援的日军小部队。
5月13日，14日，日军第3，第13，第16师团及骑兵第4旅团，开始由枣阳地区分路南撤。15日，其第13师团在茅茨畋、朱家集一带，遭到留置大洪山的第39军阻击。16日，日军第3师团亦加入战斗。激战至18日，第39军接到李宗仁17日发出的指示：“务避实击虚，勿坚守一点。”刘和鼎军长遂令其第34、第56师，化整为零，分散进行游击。17日后，日军各部队均返回驻地，除随县为第3师团之一部队占据外，恢复了会战前的态势。此次会战，据国民政府军令部战史会统计，中国军队伤亡及失踪人员共2.8万人，据日军统计，日军共伤亡2450人。（第五战区当时据各部队战斗祥报统计，日军损失约2万人）。
随枣会战，日军没有实现歼灭中国军队主力部队的战役企图。尔后，在第一次长沙会战中又遭受挫折。特别是中国军队发动的冬季攻势，使突出在武汉地区的日军深感威胁。为了确保武汉和威胁重庆，日本大本营于1940年4月10日向中国派遣军下达了以第11军进攻宜昌的命令。这时，冈材宁次已经调走，由关东军第7师团长园部和一郎继任第11军司令官。所属部队、亦己有所调整；共辖第3、第6、第40、第33、第34、第13、第39师团，独立混成第14、第18旅团，临时混成第101旅团及野战重炮兵第6旅团。其中，4个师团和1个旅团驻于江南，3个师团和2个旅团及炮兵旅团驻于江北。园部和一即将进攻宜昌的作战分为两个阶段进行，第一阶段打击枣阳地区的第五战区主力，第二阶段再渡过襄河进攻宜昌。其第一阶段进攻计划的作战方针是：以机动神速之进攻，歼灭第五战区主力于随县、襄阳一线以北地区；尔后，将汉水以西的中国军队向宜昌地区压缩并歼灭之。其作战指导的主要内容是：以两翼迂回包围、中间突破，歼灭第五战区主力。其兵力部署是：令第3师团（配属第40师团3个步兵大队、1个山炮兵大队，第34师团2个步兵大队）由信阳经明港至唐河左旋，进攻新野南的白河地区与樊城附近，与第13师团会合，切断第五战区主力向北的退路；令第13师团（配属第15师团4个步兵大队，第22师团3个步兵大队、1个炮兵大队）沿大供山以西汉水东岸北进，迂回包围樊城一带第5战区主力，与第3师团协同作战；令第39师团（配属第6师团的3个步兵大队、1个山炮兵大队、）于随县正面展开，当两翼师团形成包围后，从中路向枣阳进攻，与第3、第13师团协同，歼灭包围圈内第五战区之第11集团军。为了牵制和迷惑中国军队，江南各师团在进攻开始前对当面之敌发动攻击；在枣阳地区作战时，宣传此次作战结束即返回原防，使中国军队放松下一步作战的准备、并制造假命令，故意丢失。预定5月1日开始进攻。
中国第五战区于4月初便得悉日军向第五战区调动兵力的情报，13日召开各集团军总司令会议，研究对策。判断“敌似将以主力由襄花路方面攻击，企图歼我襄河以东地区野战军，并相机攻略沙（市）、宜（昌）”，决定以战区主力守备襄河以东经大洪山、桐柏山至信阳北明港一线；控制机动兵力于叶县、确山地区，准备从正面和侧方打击进攻之敌。其兵力部署为：江防军司令郭忏指挥第26、第94、第75军，第128师及第6、第7游击纵队，防守襄河东、荆河右岸；张自忠为右集团军总司令，指挥第33、第29集团军，防守襄河及大洪山；黄琪翔为中央集团军总司令，指挥第11集团军、第45军及第1游击纵队，防守随枣地区正面并担任大洪、桐柏山口游击作战；孙连仲为左集团军总司令，指挥第2集团军及鄂东游击队等，防守明港铁路两侧；汤恩伯为机动兵团总司令，率其第31集团军位于叶县、南阳地区；孙震为预备兵团总司令，率其第22集团军集结于枣阳东北地区。
1939年5月1日，日军按计划开始行动。第3师团由信阳地区北进。当日，击退守军第68军及第30军的部队，攻占明港、狮子桥及小林店、转向西进，5日占泌阳、桐柏，7日攻占唐河；第13师团由钟祥北进，突破第55、第77军和第67军部队的阵地，3日占领长寿店、田家集，6日攻占丰乐、张家集，7日进至襄枣公路，8日，其骑兵部队攻占新野；第39师团俟两翼师团形成包围后，于5月4日开始向守军第11集团军的阵地攻击，5日攻占高城、安居。守军退守环潭，又退枣阳，再退唐、白河后方，其第173师担任后卫，掩护主力撤退。7日日军攻占随阳店、吴家店，8日攻占枣阳。第173师完成掩护任务突围时，遭日军战车部队袭击，师长钟毅力战牺牲，官兵伤亡甚重。3路日军于8日晚在唐河、白河之畔会合。园部和一郎认为第一阶段作战任务已经完成，于当夜下令停止进攻。9日，各师团开始后撤。此时，第五战区各部队均已转移至外线。李宗仁遂部署部队，准备围歼其一部。令第2、第31集团军及第92军，由北向南；第29、第33集团军，由南向北；第39、第75军由西向东，包围枣阳地区日军。并令第94军深人至敌后之京山、皂市、应城、云梦地区，第7军与鄂东游击队袭击信阳以南铁路沿线之柳林、李家寨、鸡公山车站附近日军。
第五战区的上述部署及蒋介石于11日18时发给李宗仁、命其“利用此一绝好之时机，竭尽全力，以完成在运动中歼灭敌人之光荣任务”的电报，均为日军截获。日军还从张自忠向蒋介石报告所率5个师的行动的电报中，了解到第33集团军的具体位置。园部和一郎遂决定，集中第13、第39师团的兵力，沿汉水东岸南下，反击张自忠集团军。令在新野以南的第3师团撤至枣阳附近，掩护后方。日军情报部门又从电台联络呼号及方法，采取电波测向，一直掌握着第33集团军总司令部电台的向外联络情况和位置。了解到张自忠总司令部位于宜城东北约10公里一带地区，日军遂在航空兵配合下向这一地区合围。15日夜，日军第39师团由方家集、南营向南瓜店逼进，16日拂晓完成对第33集团军司令部的战术包围，在炮火支援下，四面围攻。守军第74师英勇抗击，并不断实施反冲击，阵地失而复得数次，激战至下午，特务营亦参加了战斗。此时，日军进攻部队已达5000余人，集中炮兵火力，猛攻守军的最后阵地。第33集团军总司令张自忠将军壮烈牺牲，第74师伤亡殆尽。
此时，日军第3师团配属之第216联队正在枣阳西北遭第31集团军包围猛攻，日军援军激战至18日上午，方得解围后撤。但日军各师团仍处于被包围状态，在中国军队的阻击、侧击下，伤亡亦重。园部和一郎为摆脱不利的被动局面，决定以进攻手段打破包围，令部队在撤至樊城、枣阳一线时，向追击部队实施突然反击，并向北攻击前进，以击溃由北向南围攻的第五战区主力部队。俟进至邓县、老河口附近，在第五战区尚未了解日军真正意图前，突然快速后撤至樊城、枣阳一线，作进攻宜昌的准备。5月19日拂晓，日军按照计划突破第五战区的包围圈，攻击北上。20日，第39师团先头部队第233联队进至白河南岸。当夜受命徒涉渡河，半渡之际，荫蔽在北岸的第31集团军部队，集中火力，实施突袭。该联队死伤过半，仓皇退回。21日，园部和一郎下令，命各师团立即撤至樊城、钟祥间汉水东岸地区。为补充此次作战所损兵力，调九江独立混成第14旅团的独立61、62、63大队和安义第33师团第215联队第1大队加入作战部队，同时令第40师团在汉水以东大洪山地区继续向第五战区的部队进攻，以保障进攻部队的后方。
5月31日晚，日军第3、第39师团由欧家店、宜城间强渡襄河，6月1日攻占襄阳，3日占南漳、宜城，转向南进。第五战区的第41、第77军尾随敌后，收复襄阳、南漳。当日，第13师团由旧口及沙洋附近强渡襄河，与宜城南下日军相策应，向江防军进攻。江防军主力退守董市、古老背、双莲寺之线主阵地。5日，日军攻占沙详，6日占荆门、十里铺、十回桥。8日，日军占领远安、河溶、江陵、沙市，主力展开于荆门、十里铺、江陵之线。9日开始，在航空兵直接支援下，向守军主阵地进攻。午后，右翼阵地被突破，当夜退守宜昌外围阵地。日军继续进攻，激战至12日16时，宜昌失守。日军第11军原定在攻占宜昌后，各部队即返回驻地。占领宜昌的当晚，园部和一郎即令从速整理态势，作撤退的准备。6月15日，下令撤退，16日全部撤出。第五战区第18军当即收复宜昌，日本大本营受欧洲德国占领巴黎和意大利宣布对英、法作战的影响，为进一步加强对重庆的威胁，不顾兵力不足，又命中国派遣军确保宜昌。17日12时许，日军第13师团又攻入宜昌。此时、大洪山地区的日军第40师团已被第29集团军包围，激战6日夜，伤亡极重，师团长天谷直次郎负伤，粮食、弹药全靠空投。园部和一郎因无机动部队可以增援，只好令第40师团自身组织突围。6月21日，突出包围圈，到达钟祥以北汉水东岸。至此，会战结束。
此次会战，日军虽占领了宜昌，但未能击溃第五战区的主力，而且遭到重创，伤亡1.1万余人。